Инд. авторы:	Сенотрусова С.Д., Воропаева О.Ф.
Заглавие:	Математическое моделирование функционирования положительной связи в системе онкомаркеров р53-микроРНК
Библ. ссылка:	Сенотрусова С.Д., Воропаева О.Ф. Математическое моделирование функционирования положительной связи в системе онкомаркеров р53-микроРНК // Сибирский журнал вычислительной математики. - 2019. - Т.22. - № 3. - С.325-344. - ISSN 1560-7526.
Внешние системы:	DOI: 10.15372/SJNM20190306; РИНЦ: 38303551;
Реферат:	eng: The hierarchy of minimal mathematical models of the dynamics of p53-Mdm2-microRNA system has been developed. The models are based on the differential equations with time delay, hiding complex mechanisms of interaction in the signal system of the p53 protein. We consider the two types of interaction of p53 with microRNAs: the positive direct connection and the positive feedback. The feedback of microRNA-p53 is due to the negative effect of microRNA on the protein Mdm2, which itself is a negative regulator of p53. To approximate the direct positive effect of p53 on the microRNA, a linear function or the Goldbeter-Koshland type representation is used. The comparison of numerical solutions with medical and biological data of a number of specific p53-dependent microRNAs is made, which proves the adequacy of the models proposed and the results of numerical analysis. Special attention was given to the analysis of the positive feedback of p53 and microRNAs. The minimal models adopted have allowed us to consider the most general regularities of the p53-dependent microRNAs functioning. In the framework of these mathematical models it is shown that it is possible to neglect the connection Mdm2-miRNA for, at least, some of the most studied microRNAs associated with a direct positive connection with p53. However, those of the microRNAs, which are important negative regulator Mdm2, can have the most significant impact on the functioning of the entire system p53-Mdm2-microRNA. Conditions were obtained under which the regulatory function of microRNAs with respect to p53 is manifested. The results of numerical experiments indicate that such microRNAs can be considered to be a factor of the anticancer therapy. rus: Разработана иерархия минимальных математических моделей динамики системы p53-Mdm2-microRNA, основанных на использовании дифференциальных уравнений с запаздывающими аргументами, скрывающими сложные взаимодействия в сигнальной системе белка p53. Рассматриваются два вида взаимодействия p53 с микроРНК: прямая и обратная положительные связи. Обратная связь microRNA-p53 осуществляется за счет отрицательного воздействия микроРНК на белок Mdm2, который сам является отрицательным регулятором p53. Для аппроксимации прямого положительного воздействия p53 на микроРНК используется линейная функция или представление типа Гольдбетера-Кошланда. Выполнено сопоставление численных решений с данными медико-биологических исследований, которое подтверждает адекватность предложенных моделей и результатов численного анализа. Особое внимание уделено анализу положительной обратной связи p53 и микроРНК. Показано, что можно пренебрегать связью Mdm2-microRNA, по крайней мере, для ряда наиболее изученных семейств микроРНК, связанных прямой положительной связью с p53. Вместе с тем, те из микроРНК, которые являются одновременно и важным отрицательным регулятором Mdm2, способны оказать самое существенное влияние на функционирование всей системы p53-Mdm2-microRNA. Это свидетельствует о регуляторной функции микроРНК по отношению к p53, что согласуется с известными представлениями о роли микроРНК в биологических процессах. Результаты численных экспериментов указывают на то, что такие микроРНК могут рассматриваться как действенный фактор противораковой терапии, позволяющий инициировать апоптоз раковых клеток с дефектами p53.
Ключевые слова:	positive feedback; microRNA; p53; tumor marker; delay equation; mathematical modeling; рак; MiR-145; miR-34; положительная обратная связь; микроРНК; Mdm2; р53; онкомаркер; уравнение с запаздыванием; математическое моделирование; cancer;
Издано:	2019
Физ. характеристика:	с.325-344
Цитирование:	1. 1. Алмазов В.П., Кочетков Д.В., Чумаков П.М. p53 - инструмент для терапии злокачественных заболеваний человека // Молекулярная биология. 2007. Т. 41, № 6. С. 947-963. 2. 2. Lane D., Levine A. p53 Research: the past thirty years and the next thirty years // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010. Vol. 2, № 12. (a000893). DOI: 10.1101/cshperspect.a000893. 3. 3. Geva-Zatorsky N., Rosenfeld N., Itzkovitz Sh. et al. Oscillations and variability in the p53 system // Molecular Systems Biology. 2006. Vol. 2, № 1. (2006.0033). DOI: 10.1038/msb4100068. 4. 4. Batchelor E., Mock C.S., Bhan I., Loewer A., Lahav G. Recurrent initiation: a mechanism for triggering p53 pulses in response to DNA damage // Molecular Cell. 2008. Vol. 30, № 3. P. 277-289. 5. 5. Toettcher J.E., Mock C., Batchelor E., Loewer A., Lahav G. A synthetic-natural hybrid oscillator in human cells // PNAS. 2010. Vol. 107, № 39. P. 17047-17052. 6. 6. Purvis J.E., Karhohs K.W., Mock C. et al. p53 dynamics control cell fate // Science. 2012. Vol. 336, iss. 6087. P. 1440-1444. 7. 7. Paek A.L., Liu J.C., Loewer A., Forrester W.C., Lahav G. Cell-to-cell variation in p53 dynamics leads to fractional killing // Cell. 2016. Vol. 165, № 3. P. 631-642. 8. 8. Goeman F., Strano S., Blandino G. MicroRNAs as key effectors in the p53 network // Int. Review of Cell and Molecular Biology / L. Galluzzi and I. Vitale. Academic Press, 2017. Vol. 333: MiRNAs in Differentiation and Development. P. 51-91. 9. 9. Hermeking H. MicroRNAs in the p53 network: micromanagement of tumor suppression // Nature reviews cancer. 2012. Vol. 12, № 9. P. 613-626. 10. 10. Колесников Н.Н., Титов С.Е., Веряскина Ю.А. и др. МикроРНК, эволюция и рак // Цитология. 2013. Т. 55, № 3. С. 159-164. 11. 11. Rokavec M., Li H., Jiang L., Hermeking H. The p53/microRNA connection in gastrointestinal cancer // Clinical and experimental gastroenterology. 2014. Vol. 7. P. 395-413. 12. 12. Raver-Shapira N., Marciano E., Meiri E. et al. Transcriptional activation of miR-34a contributes to p53-mediated apoptosis // Molecular Cell. 2007. Vol. 26. P. 731-743. 13. 13. Bisio A., Sanctis V., Vescovo V. et al. Identification of new p53 target microRNAs by bioinformatics and functional analysis // BMC Cancer. 2013. Vol. 13, № 552. DOI: 10.1186/1471-2407-13-552. 14. 14. Zhang J., Sun Q., Zhang Z. et al. Loss of microRNA-143/145 disturbs cellular growth and apoptosis of human epithelial cancers by impairing the Mdm2-p53 feedback loop // Oncogene. 2013. Vol. 32, № 1. P. 61-69. 15. 15. Fornari F., Milazzo M., Galassi M. et al. p53/Mdm2 feedback loop sustains miR-221 expression and dictates the response to anticancer treatments in hepatocellular carcinoma // Molecular Cancer Research. 2014. Vol. 12, № 2. P. 203-216. 16. 16. Luo Z., Cui R., Tili E., Croce C. Friend or Foe: MicroRNAs in the p53 network // Cancer Letters. 2018. Vol. 419. P. 96-102. 17. 17. Воропаева О.Ф., Шокин Ю.И., Непомнящих Л.М., Сенчукова С.Р. Математическое моделирование функционирования и регуляции биологической системы p53-Mdm2. М.: РАМН, 2014. 18. 18. Воропаева О.Ф., Сенотрусова С.Д., Шокин Ю.И. Дерегуляция p53-зависимых микроРНК: результаты математического моделирования // Математическая биология и биоинформатика. 2017. Т. 12, № 1. С. 151-175. 19. 19. Лихошвай В.А., Фадеев С.И., Демиденко Г.В., Матушкин Ю.Г. Моделирование уравнением с запаздывающим аргументом многостадийного синтеза без ветвления // Сиб. журн. индустр. матем. 2004. Т. 7, № 1. С. 73-94. 20. 20. Tiana G., Jensen M.H., Sneppen K. Time delay as a key to apoptosis induction in the p53 network // Eur. Phys. J. B. 2002. № 29. P. 135-140. 21. 21. Воропаева О.Ф., Сенотрусова С.Д. Переход от уравнения с запаздыванием к системе обыкновенных дифференциальных уравнений в модели сети онкомаркеров // Математическое моделирование. 2017. Т. 29, № 9. С. 135-154. 22. 22. Voropaeva O.F., Senotrusova S.D., Shokin Y.I. Numerical investigation of diagnostic properties of p53-dependent microRNAs // RJNAMM. 2017. Vol. 32, № 3. P. 203-213. 23. 23. Chen C.Y., Oliner J.D., Zhan Q. et al. Interactions between p53 and MDM2 in a mammalian cell cycle checkpoint pathway // Proc. of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994. Vol. 91, № 7. P. 2684-2688. 24. 24. Yang R., Huang B., Zhu Y. et al. Variable sensitivity to DNA damaging chemotherapeutic modulated by cell type-dependent bimodal p53 dynamics // bioRxiv. URL: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/12/149013. 25. 25. Iorio M.V., Visone R., Leva G. et al. MicroRNA signatures in human ovarian cancer // Cancer Res. 2007. Vol. 67. P. 8699-8707. 26. 26. Шуленина Л.В., Михайлов В.Ф., Ледин Е.В., Раева Н.Ф., Засухина Г.Д. Оценка эффективности р53-зависимой системы сохранения стабильности генома по содержанию микроРНК и мРНК в крови онкологических больных // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2015. Т. 60, № 1. С. 5-14. 27. 27. Yu J., Baron V., Mercola D., Mustelin T., Adamson E.D. A network of p73, p53 and Egr1 is required for efficient apoptosis in tumor cells // Cell Death and Differentiation. 2007. Vol. 14. P. 436-446. 28. 28. Castro R.E., Ferreira D.M.S., Afonso M.B. et al. miR-34a/SIRT1/p53 is suppressed by ursodeoxycholic acid in the rat liver and activated by disease severity in human non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatology. 2013. Vol. 58, iss. 1. P. 119-125. 29. 29. Kato R., Mizuno Sh., Kadowaki M. et al. Sirt1 expression is associated with CD31 expression in blood cells from patients with chronic obstructive pulmonary disease // Respiratory Research. 2016. Vol. 17, № 139. (PMC5081972). 30. 30. Baker J.R., Vuppusetty C., Colley T. et al. Oxidative stress dependent microRNA-34a activation via PI3Kα reduces the expression of sirtuin-1 and sirtuin-6 in epithelial cells // Scientific Reports. 2016. Vol. 6. (35871; PMC5073335). 31. 31. Moore R., Ooi H.K., Kang T., Bleris L., Ma L. MiR-192-mediated positive feedback loop controls the robustness of stress-induced p53 oscillations in breast cancer cells // PLoS Comput. Biol. 2015. Vol. 11, № 12. (e1004653; PMC4671655).