Инд. авторы:	Воропаева О.Ф., Сенотрусова С.Д., Шокин Ю.И.
Заглавие:	Дерегуляция p53-зависимых микроРНК: результаты математического моделирования
Библ. ссылка:	Воропаева О.Ф., Сенотрусова С.Д., Шокин Ю.И. Дерегуляция p53-зависимых микроРНК: результаты математического моделирования // Математическая биология и биоинформатика. - 2017. - Т.12. - № 1. - С.151-175. - EISSN 1994-6538.
Внешние системы:	DOI: 10.17537/2017.12.151; РИНЦ: 30021519; SCOPUS: 2-s2.0-85051084750;
Реферат:	eng: The mathematical model of the dynamics of the tumor markers network p53-Mdm2-microRNA for microRNA class with a direct positive connection with p53 was formulated. Numerical investigation of the microRNA functioning in conditions of the deregulation of p53 and p53-Mdm2-network was carried out. The deregulation of microRNA in detail was studied. The situations in which p53, its inhibitor Mdm2 and microRNAs exhibit critical properties for the patient's status and can be identified as diagnostic markers of cancer and neurodegenerative disease were studied. The results of numerical analysis are in good agreement with the data of clinical and laboratory studies of known microRNAs. rus: Сформулирована математическая модель динамики сети онкомаркеров p53-Mdm2-miRNA для класса микроРНК с прямой положительной связью с белком р53. Выполнено численное исследование функционирования микроРНК в нормальных условиях и в условиях, когда p53 и его ингибитор Mdm2 проявляют критические для состояния пациента свойства и могут быть определены как диагностические маркеры онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Адекватность принятой математической модели и результатов численного анализа подтверждается согласием с известными данными клинических и лабораторных исследований. Изучены варианты дерегуляции микроРНК.
Ключевые слова:	Positive direct connection; P53; Oncological prognosis; Numerical simulation; MiR-34; MiR-145; MicroRNA; Mdm2; Deregulation of miRNAs; Delay differential equation; онкопрогноз; положительная прямая связь; микроРНК; белок р53; онкомаркер; численное моделирование; уравнение с запаздыванием; белок Mdm2; Transactivation; Tumor marker; deregulation of miRNAs; MiR-145; miR-34; Transactivation; oncological prognosis; positive direct connection; microRNA; Mdm2; p53; tumor marker; delay differential equation; numerical simulation; трансактивация;
Издано:	2017
Физ. характеристика:	с.151-175
Цитирование:	1. Lane D., Levine A. p53 research: The past thirty years and the next thirty years. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010. V. 2. № 12. Article No. a000893. doi: 10.1101/cshperspect.a000893. 2. Желтухин А.О., Чумаков П.М. Повседневные и индуцируемые функции гена p53. Успехи биолог. химии. 2010. Т. 50. С. 447-516. 3. Batchelor E., Mock C.S., Bhan I., Loewer A., Lahav G. Recurrent initiation: A mechanism for triggering p53 pulses in response to DNA damage. Molecular Cell. 2008. V. 30. № 3. P. 277-289. doi: 10.1016/j.molcel.2008.03.016. 4. He L., He X., Lim L.P., Stanchina E., Xuan Z., Liang Y., Xue W., Zender L., Magnus J., Ridzon D., Jackson A.L., Linsley P.S., Chen C., Lowe S.W., Cleary M.A., Hannon G.J. A microRNA component of the p53 tumour suppressor network. Nature. 2007. V. 447. P. 05939. doi: 10.1038/nature05939. 5. Jansson M.D., Lund A.H. MicroRNA and cancer. Molecular oncology. 2012. V. 6. P. 590-610. doi: 10.1016/j.molonc.2012.09.006. 6. Hermeking H. MicroRNAs in the p53 network: micromanagement of tumor suppression. Nature reviews cancer. 2012. V. 12. № 9. P. 613-626. doi: 10.1038/nrc3318. 7. Otsuka K., Ochiya T. Genetic networks lead and follow tumor development: microRNA regulation of cell cycle and apoptosis in the p53 pathways. BioMed Research International. 2014. V. 2014. Article No. 749724. doi: 10.1155/2014/749724. 8. Chang T.-C., Wentzel E.A., Kent O.A., Ramachandran K., Mullendore M., Lee K.H., Feldmann G., Yamakuchi M., Ferlito M., Lowenstein C.J., Arking D.E., Beer M.A., Maitra A., Mendell J.T. Transactivation of miR-34a by p53 broadly influences gene expression and promotes apoptosis. Molecular Cell. 2007. V. 26. P. 745-752. doi: 10.1016/j.molcel.2007.05.010. 9. Raver-Shapira N., Marciano E., Meiri E., Spector Ya., Rosenfeld N., Moskovits N., Bentwich Z., Oren M. Transcriptional activation of miR-34a contributes to p53-mediated apoptosis. Molecular Cell. 2007. V. 26. P. 731-743. doi: 10.1016/j.molcel.2007.05.017. 10. Tarasov V., Jung P., Verdoodt B., Lodygin D., Epanchintsev A., Menssen A., Maister G., Hermeking H. Differential Regulation of microRNAs by p53 Revealed by Massively Parallel Sequencing. Cell Cycle. 2007. V. 6. № 13. P. 1586-1593. doi: 10.4161/cc.6.13.4436. 11. Ji Q., Hao X., Zhang M., Tang W., Meng Ya., Li L., Xiang D., DeSano J.T., Bommer G.T., Fan D., Fearon E.R., Lawrence T.S., Xu L. MicroRNA miR-34 inhibits human pancreatic cancer tumor-initiating cells. PLoS ONE. 2009. V. 4. № 8. Article No. e6816. doi: 10.1371/journal.pone.0006816. 12. Sachdeva M., Zhu S., Wu F., Wu H., Walia V., Kumar S., Elble R., Watabe K., Mo Y.-Y. P53 represses c-Myc through induction of the tumor suppressor miR-145. PNAS. 2009. V. 106. № 9. P. 3207-3212. doi: 10.1073/pnas.0808042106. 13. Minones-Moyano E., Porta S., Escaram’s G., Rabionet R., Iraola S., Kagerbauer B., Espinosa-Parrilla Yo., Ferrer I., Estivill X., Marti E. MicroRNA profiling of Parkinson’s disease brains identifies early downregulation of miR-34b/c which modulate mitochondrial function. Human Molecular Genetics. 2011. V. 20. № 15. P. 3067-3078. doi: 10.1093/hmg/ddr210. 14. Bisio A., Sanctis V., Vescovo V., Denti M., Jegga A., Inga A., Ciribilli Ya. Identification of new p53 target microRNAs by bioinformatics and functional analysis. BMC Cancer. 2013. V. 13. Article No. 552. doi: 10.1186/1471-2407-13-552. 15. Goodall E., Heath P.R., Bandmann O., Kirby J., Shaw P.J. Neuronal dark matter: the emerging role of microRNAs in neurodegeneration. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2013. V. 7. Article No. 178. doi: 10.3389/fncel.2013.00178. 16. Cheng C.-Y, Hwang C.-I., Corney D.C., Flesken-Nikitin A., Long-Chang J., Oner G.M., Munroe R.J., Schimenti J.C., Hermeking H., Nikitin A.Yu. MiR-34 Cooperates with p53 in Suppression of Prostate Cancer by Joint Regulation of Stem Cell Compartment. Cell Reports. 2014. V. 6. P. 1000-1007. doi: 10.1016/j.celrep.2014.02.023. 17. Kabaria S., Choi D.C., Chaudhuri A.D., Mouradian M.M., Junn E. Inhibition of miR-34b and miR-34c enhances α-synuclein expression in Parkinson’s disease. FEBS Lett. 2015. V. 589. № 3. P. 319-325. doi: 10.1016/j.febslet.2014.12.014. 18. Iorio M.V., Visone R., Leva G., Donati V., Petrocca F., Casalini P., Taccioli C., Volinia S., Liu C.G., Alder H., Calin G.A., Menard S., Croce C.M. MicroRNA signatures in human ovarian cancer. Cancer Res. 2007. V. 67. P. 8699-8707. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1936. 19. Nikitina E.G., Urazova L.N., Stegny V.N. MicroRNAs and human cancer. Experimental oncology. 2012. V. 34. № 1. P. 2-8. 20. Колесников Н.Н., Титов С.Е., Веряскина Ю.А., Карпинская Е.В., Шевченко C.П., Ахмерова Л.Г., Иванов М.К., Козлов В.В., Елисафенко Е.А., Гуляева Л.Ф., Жимулев И.Ф. МикроРНК, эволюция и рак. Цитология. 2013. Т. 55. № 3. С. 159-164. 21. Кошкин Ф.А., Чистяков Д.А., Никитин А.Г., Коновалов А.Н., Потапов А.А., Усачев Д.Ю., Пицхелаури Д.И., Кобяков Г.Л., Шишкина Л.В., Чехонин В.П. Изучение профиля экспрессии микроРНК в опухолях мозга разной степени злокачественности. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 157. № 6. С. 794-797. 22. Шуленина Л.В., Михайлов В.Ф., Ледин Е.В., Раева Н.Ф., Засухина Г.Д. Оценка эффективности р53-зависимой системы сохранения стабильности генома по содержанию микроРНК и мРНК в крови онкологических больных. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2015. Т. 60. № 1. С. 5-14. 23. Burgos K., Malenica I., Metpally R., Courtright A., Rakela B., Beach T., Shill H., Adler C., Sabbagh M., Villa W., Tembe S., Craig D., Van Keuren-Jensen K. Profiles of Extracellular miRNA in cerebrospinal fluid and serum from patients with Alzheimer’s and Parkinson’s diseases correlate with disease status and features of Pathology. PLoS ONE. 2014. V. 9. № 5. Article No. e94839. doi: 10.1371/journal.pone.0106174. 24. Lukiw W.J., Andreeva T.V., Grigorenko A.P., Rogaev E.I. Studying microRNA function and dysfunction in Alzheimer’s disease. Frontiers in Genetics. 2013. V. 3. Article No. 327. doi: 10.3389/fgene.2012.00327. 25. Mihalas G.I., Simon Z., Balea G., Popa E. Possible oscillatory behavior in p53-Mdm2 interaction computer simulation. J. Biol. Syst. 2000. V. 8. №1. P. 21-29. doi: 10.1142/S0218339000000031. 26. Bar-Or R.L., Maya R., Segel L.A., Alon U., Levine A.J., Oren M. Generation of oscillations by the p53-Mdm2 feedback loop: A theoretical and experimental study. PNAS. 2000. V. 97. № 21. P. 11250-11255. doi: 10.1073/pnas.210171597. 27. Tiana G., Jensen M.H., Sneppen K. Time delay as a key to apoptosis induction in the p53 network. Eur. Phys. J. B. 2002. № 29. P. 135-140. doi: 10.1140/epjb/e2002-00271-1. 28. Ciliberto A., Novak B., Tyson J.J. Steady states and oscillations in the p53-Mdm2 network. Cell Cycle. 2005. V. 4. № 3. P. 488-493. doi: 10.4161/cc.4.3.1548. 29. Ma L., Wagner J., Rice J., Hu W., Levine A.J., Stolovitzky G.A. A plausible model for the digital response of p53 to DNA damage. PNAS. 2005. V. 102. № 4. P. 014266-14271. doi: 10.1073/pnas.0501352102. 30. Geva-Zatorsky N., Rosenfeld N., Itzkovitz Sh., Milo R., Sigal A., Dekel E., Yarnitzky T., Liron Y., Polak P., Lahav G., Alon U. Oscillations and variability in the p53 system. Molecular Systems Biology. 2006. V 2. № 1. Article No. 2006.0033. doi: 10.1038/msb4100068. 31. Chickarmane V., Ray A., Sauro H.M., Nadim A.A Model for p53 Dynamics Triggered by Damage. SIAM J. Applied Dynamical Systems. 2007. V. 6. № 1. P. 61-78. doi: 10.1137/060653925. 32. Qi J.P., Shao S.H., Zhu Y. A mathematical model of P53 gene regulatory networks under radiotherapy. Biosystems. 2007. V. 90. №. 3. P. 698-706. doi: 10.1016/j.biosystems.2007.02.007. 33. Batchelor E., Mock C.S., Bhan I., Loewer A., Lahav G. Recurrent Initiation: A Mechanism for Triggering p53 Pulses in Response to DNA Damage. Molecular Cell. 2008. V. 30. P. 277-289. doi: 10.1016/j.molcel.2008.03.016. 34. Horhat R.F., Neamtu M., Mircea G. Mathematical models and numerical simulations for the P53-Mdm2 network. Applied Sciences. 2008. V. 10. P. 94-106. 35. Лихошвай В.А., Голубятников В.П., Демиденко Г.В., Фадеев С.И., Евдокимов А.А. Теория генных сетей. Системная компьютерная биология. Новосибирск: СО РАН. 2008. С. 395-480. 36. Golubyatnikov V.P., Mjolsness E., Gaidov Yu.A. Topological index of the p53-Mdm2 circuit. Вестник ВОГиС. 2009. Т. 13. № 1. С. 160-162. 37. Hamada H., Tashima Y., Kisaka Y., Iwamoto K., Hanai T., Eguchi Y., Okamoto M. Sophisticated Framework between Cell Cycle Arrest and Apoptosis Induction Based on p53 Dynamics. PLoS ONE. 2009. V. 4. № 3. Article No. e4795. doi: 10.1371/journal.pone.0004795. 38. Sun T., Chen C., Shen P. Modeling the role of p53 pulses in DNA damage- induced cell death decision. BMC Bioinformatics. 2009. V. 10. Article No. 190. doi: 10.1186/1471-2105-10-190. 39. Zhang T., Brazhnik P., Tyson J. Exploring mechanisms of the DNA-damage response: p53 pulses and their possible relevance to apoptosis. Cell Cycle. 2007. V. 6. P. 85-94. doi: 10.4161/cc.6.1.3705. 40. Cai X., Yuan Z.M. Stochastic modeling and simulation of the p53-MDM2/MDMX loop. J. Comput. Biol. 2009. V. 16. P. 917-933. doi: 10.1089/cmb.2008.0231. 41. Jolma I.W., Ni X.Y., Rensing L., Ruoff P. Harmonic Oscillations in Homeostatic Controllers: Dynamics of the p53 Regulatory System. Biophysical Journal. 2010. V. 98. P. 743-752. doi: 10.1016/j.bpj.2009.11.013. 42. Lai X., Wolkenhauer O., Vera Ju. Understanding microRNA-mediated gene regulatory networks through mathematical modelling. Nucleic Acids Research. 2016. V. 44. № 13. P. 6019-6035. doi: 10.1093/nar/gkw550. 43. Lai X., Wolkenhauer O., Vera Ju. Modeling miRNA Regulation in Cancer Signaling Systems: miR-34a Regulation of the p53/Sirt1 Signaling Module. Computational Modeling of Signaling Networks. 2012. V. 880. P. 87-108. (Methods in Molecular Biology). doi: 10.1007/978-1-61779-833-7_6. 44. Moore R., Ooi H.K., Kang T., Bleris L., Ma L. MiR-192-Mediated Positive Feedback Loop Controls the Robustness of Stress-Induced p53 Oscillations in Breast Cancer Cells. PLoS Computational Biology. 2015. V. 11. № 12. Article No. e1004653. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004653. 45. Jonak K., Kurpas M., Szoltysek K., Janus P., Abramowicz A., Puszynski K. A novel mathematical model of ATM/p53/NF-κB pathways points to the importance of the DDR switch-off mechanisms. BMC Systems Biology. 2016. V. 10. Article No. 75. doi: 10.1186/s12918-016-0293-0. 46. Luo Z., Azencott R., Zhao Y. Modeling miRNA-mRNA interactions: fitting chemical kinetics equations to microarray data. BMC Systems Biology. 2014. V. 8. Article No. 19. doi: 10.1186/1752-0509-8-19. 47. Schon O., Friedler A., Bycroft M., Freund S., Fersht A. Molecular mechanism of the interaction between MDM2 and p53. Molecular Biology. 2002. V. 323. № 3. P. 491-501. doi: 10.1016/S0022-2836(02)00852-5. 48. Воропаева О.Ф., Шокин Ю.И., Сенотрусова С.Д. Математическое моделирование функционирования сети онкомаркеров. Доклады VI Международной конференции «Математическая биология и биоинформатика». Пущино, 16-21 октября 2016 г. Москва: Макс-Пресс, 2016. C. 102-103. 49. Воропаева О.Ф., Козлова А.О., Сенотрусова С.Д. Численный анализ перехода от уравнения с запаздыванием к системе ОДУ в математической модели сети онкомаркеров. Вычислительные технологии. 2016. Т. 21. № 2. С. 12-25. 50. Воропаева О.Ф., Шокин Ю.И., Непомнящих Л.М., Сенчукова С.Р. Математическое моделирование функционирования и регуляции биологической системы p53-Mdm2. Москва: Изд-во РАМН, 2014. 176 с. 51. Воропаева О.Ф., Сенчукова С.Р., Бродт К.В., Гарбузов К.Е., Мельниченко А.В., Старикова А.А. Численное моделирование ультрадианных колебаний в биологической системе p53-Mdm2 в условиях стресса. Математическое моделирование. 2014. Т. 26. № 11. C. 105-122. 52. Воропаева О.Ф., Шокин Ю.И., Непомнящих Л.М., Сенчукова С.Р. Математическое моделирование функционирования системы белков p53-Mdm2. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 157. № 2. С. 261-264. 53. Воропаева О.Ф., Шокин Ю.И., Непомнящих Л.М., Сенчукова С.Р. Математическое моделирование регуляции биологической системы p53-Mdm2. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 157. № 4 С. 539-542.