Инд. авторы:	Шабалдин А.В., Шабалдина Е.В., Рязанцев С.В., Симбирцев А.С.
Заглавие:	Полиморфизм генов семейства интерлейкина 1 и интерлейкина 4 при сенсибилизации детей раннего и дошкольного возраста к streptococcus pyogenes
Библ. ссылка:	Шабалдин А.В., Шабалдина Е.В., Рязанцев С.В., Симбирцев А.С. Полиморфизм генов семейства интерлейкина 1 и интерлейкина 4 при сенсибилизации детей раннего и дошкольного возраста к streptococcus pyogenes // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т.6. - № 1. - С.45-54. - ISSN 2220-7619.
Внешние системы:	РИНЦ: 25737169;
Реферат:	rus: Введение. Инфицирование Streptococcus pyogenes и сенсибилизация к его антигенам является неблагоприятным фактором в отношении индукции ревматической патологии. Поиск генетических предикторов ревматической патологии в целом и сенсибилизации к S. pyogenes в частности является актуальной проблемой современной медицины. Цель: изучение ассоциативных связей между полиморфизмами генов семейства интерлейкина 1 и интерлейкина 4 и развитием сенсибилизации к антигенам S. pyogenes у детей раннего и дошкольного возраста. Материалы и методы. Проведено обследование 771 ребенка, в возрастном интервале 2-6 лет, проходивших лечение по поводу рецидивирующих острых респираторных инфекций у врачей аллерголога-иммунолога и оториноларинголога. Всем детям проводили исследование антител к S. pyogenes с помощью твердофазного иммуноферментного анализа на коммерческих наборах ООО «Иммунотекс» (г. Ставрополь, Россия). Детей, имеющих иммунный ответ по IgG типу к S. pyogenes, относили к основной группе (n = 306), а не имеющих его - к контрольной группе (n = 465). В обеих группах проведено генетическое типирование полиморфизмов IL1B (+3953, С→T, rs 114634), IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp) и IL4 (VNTR intron 3, 70 bp) в лаборатории фармакогеномики ИХБФМ СО РАН. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью стандартных генетико-статистических методов, используя пакет прикладных програм «Statistica for WINDOWS 6.0». Для всех исследуемых локусов показано соблюдение равновесия Харди-Вайнберга, что указывало на правомочность исследований ассоциативных связей для отдельных и сочетанных генотипов с сенсибилизацией к антигенам S. pyogenes. Результаты. Выявили положительные ассоциации с сенсибилизацией к антигенам S. pyogenes для отдельных генотипов: IL1B (+3953, С→T)*С,Т (52,6% в опытной группе против 39,8% в группе сравнения, p = 0,001; OR = 2,02; CI(99%) 0,47-5,93), IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,5r (7,19% в опытной группе, против 1,29% в контроле, p = 0,001; OR = 5,59; CI(99%) 1,58-19,77), IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,2r (6,86% в опытной группе, против 3,01% в контроле, p = 0,05; OR = 2,34; CI(99%) 0,66-8,29); а также для сочетанных генотипов: IL1B (+3953, С→T)*C,C / IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,4r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,2r (OR = 46,15); IL1B (+3953, С→T)*T,T / I-1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*4r,4r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,3r (OR = 8,82) и IL1B (+3953, С→T)*C,T / IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,2r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*3r,3r (OR = 7,23). Выводы. Принимая во внимание высокое отношение шансов (OR = 46,15) для IL1B (+3953, С→T)*C,C / IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,4r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,2r, расценили, что данный сочетанный генотип является основным маркером чувствительности и нарушения иммунной толерантности к S. pyogenes у детей раннего и дошкольного возраста. Таким образом, в данном исследовании доказана ассоциативная связь между полиморфизмами генов провоспалительных и проаллергических цитокинов и аутоиммунной, и аллергичес­кой патологией. eng: Background. Streptococcus pyogenes infection and sensitization to its antigens is considered to be an unfavorable factor for the induction of rheumatic pathology. The search for genetic predictors of rheumatic diseases in general, and sensitization to S. pyogenes, in particular, is of high relevance in modern medicine. Objective. To study the associations bet­ween interleukin 1 and interleukin 4 gene polymorphisms and the development of sensitization to antigens of S. pyogenes in toddlers and preschool children. Materials and methods. 771 children aged 2-6 years with recurrent acute respiratory tract infections treated by allergist-immunologist and otorhinolaryngologist were included in the study. Antibodies against S. pyogenes were determined by ELISA using commercial kits “Immunoteks” (Stavropol, Russia) in all children. Children with IgG immune response to S. pyogenes were assigned to the study group (n = 306), whereas children without this response were assigned to the control group (n = 465). Both groups underwent gene typing of IL1B (+3953, C→T, rs 114634), IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp) and IL4 (VNTR intron 3, 70 bp) gene polymorphisms in the Laboratory for Pharmacogenomics, ICBFM SB RAS. The data were processed using routine statistical methods for genetic analysis and the statistical software package Statistica 6.0. There were no deviations from Hardy-Weinberg equilibrium across all loci, suggesting validity of association studies between individual and combined genotypes and sensitization to antigens of S. pyogenes. Results. Positive association between sensitization to antigens of S. pyogenes and individual genotypes have been found: IL1B (+3953, C→T)*C,T (52.6% in the study group vs. 39.8% in the control group, p = 0.001; OR = 2.02; CI(99%) 0.47-5.93), IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,5r (7.19% in the study group vs. 1.29% in the control group, p = 0.001; OR = 5.59; CI(99%) 1.58-19.77), IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,2r (6.86% in the study group vs 3.01% in the control group, p = 0.05; OR = 2.34; CI(99%) 0.66-8.29); as well as for combined genotypes: IL1B (+3953, C→T)*C,C / IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,4r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,2r (OR = 46.15); IL1B (+3953, C→T)*T,T / I-1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*4r,4r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,3r (OR = 8.82) and IL1B (+3953, C→T)*C,T / IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,2r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*3r,3r (OR = 7.23). Conclusion. High odds ratio (OR = 46.15) for IL1B (+3953, C→T)*C,C / IL1Ra (VNTR, intron 2, 89 bp)*2r,4r / IL4 (VNTR intron 3, 70 bp)*2r,2r suggests that combined genotype is a main marker of sensitivity and impaired immune tolerance to S. pyogenes in toddlers and preschool children. Thus, this study has confirmed the association between gene polymorphisms, and pro-inflammatory and proallergic cytokines, and autoimmune and allergic diseases.
Ключевые слова:	С→T; rs 114634); полиморфизм IL1Ra (VNTR; Intron 2; полиморфизм IL1B (+3953; сенсибилизация к Streptococcus pyogenes; polymorphism IL4 (VNTR intron 3; polymorphism IL1Ra (VNTR; rs 114 634); C→T; polymorphism IL1B (+3953; Streptococcus pyogenes sensitization; 70 bp); полиморфизм IL4 (VNTR intron 3; 89 bp);
Издано:	2016
Физ. характеристика:	с.45-54
Цитирование:	1. Вейр Б. Анализ генетических данных: дискретные генетические признаки. М.: Мир, 1995. 213 с. 2. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. 352 с. 3. Понасенко А.В., Головкин А.С., Шабалдин А.В., Цепокина А.В. Особенности распределения частот интронных полиморфизмов IL-1RaVNTR и IL-4VNTR при ревматических пороках митрального клапана сердца у европеоидов Сибири // Медицинская иммунология. 2015. T. 17, № 2. С. 151-158. 4. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: применение пакета прикладных программ STATISTICА. М.: Медиа Сфера, 2002. 304 с. 5. Симбирцев А.С. Роль цитокинов в регуляции эмбрионального развития и формировании первичных иммунодефицитов // Российский иммунологический журнал. 2005. Т. 9, № 2. С. 12-14. 6. Шабалдина Е.В., Шабалдин А.В., Тюменев А.В., Рязанцев С.В., Симбирцев А.С. Сенсибилизация к Streptococcus pyogenes у детей раннего и дошкольного возраста с рецидивирующими острыми респираторными инфекциями - предиктор ревматической патологии // Инфекция и иммунитет. 2015. Т. 5, № 2. С. 157-164. 7. Arend W.P., Malyak M., Guthridge C.J. Interleukin-1 receptor antagonist: role in biology. Annu. Rev. Immunol., 1998, vol. 16, pp. 27-55. 8. Asensi V., Rego C., Montes A.H., Collazos J., Carton J.A., Castro M.G., Alvarez V., Fernández C., Maradona J.A., Valle-Garay E. IL-1beta (+3954C/T) polymorphism could protect human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients on highlyactive antiretroviral treatment (HAART) against lipodystrophic syndrome. Genet. Med., 2008, vol. 10, no. 3, pp. 215-223. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181632713 9. Auron P.E. The interleukin 1 receptor: ligand interactions and signal transduction. Cytokine Growth Factor. Rev.,1998, vol. 9, no. 3-4, pp. 221-237. 10. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T., McAdam K.P., Whittle H.C., Hill A.V. Assessment of the interleukin 1 gene cluster and other candidate gene polymorphisms in host susceptibility to tuberculosis. Tuber. Lung Dis., 1998, vol. 79, no. 2, pp. 83-89. 11. Breit S., Steinhoff M., Blaser K., Heusser C.H., Sebald W., Levine A.D., Röcken M. A strict requirement of interleukin-4 for interleukin-4 induction in antigen-stimulated human memory T cells. Eur. J. Immunol., 1996, vol. 26, no. 8, pp. 1860-1865. 12. Chakravorty M., Ghosh A., Choudhury A., Santra A., Hembrum J., Roychoudhury S. Ethnic differences in allele distribution for the IL8 and IL1B genes in populations from eastern India. Hum. Biol., 2004, vol. 76, no. 1, pp. 153-159. 13. Chakravorty M., Ghosh A., Choudhury A., Santra A., Hembrum J., Roychoudhury S. Interaction between IL1B gene promoter polymorphisms in determining susceptibility to Helicobacter pylori associated duodenal ulcer. Hum. Mutat., 2006, vol. 27, no. 5, pp. 411-419. 14. Dale J.B., Niedermeyer Sh.E., Agbaosi T., Hysmith N.D., Penfound Th.A., Hohn Cl.M., Pullen M., Bright M.I., Murrell D.S., Shenep L.E., Courtney H.S. Protective immunogenicity of group A streptococcal M-related proteins. Clin. Vaccine Immunol., 2015, vol. 22, no. 3, pp. 344-355. doi: 10.1128/CVI.00795-14 15. Daniel C., Repa A., Wild C., Pollak A., Pot B., Breiteneder H., Wiedermann U., Mercenier A. Modulation of allergic immune responses by mucosal application of recombinant lactic acid bacteria producing the major birch pollen allergen Bet v 1. Allergy, 2006, vol. 61, no. 7, pp. 812-819. 16. Dinkla K., Rohde M., Jansen W.T.M., Kaplan E.L., Chhatwal G.S., Talay S.R. Rheumatic fever-associated Streptococcus pyogenes isolates aggregate collagen. J. Clin. Invest., 2003, vol. 111, no. 12, pp. 1905-1912. 17. Genevay S., Di Giovine F.S., Perneger T.V., Silvestri T., Stingelin S., Duff G., Guerne P.A. Association of interleukin-4 and interleukin-1B gene variants with Larsen score progression in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2002, vol. 47, no. 3, pp. 303-309. 18. Hurme M., Santilla S. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra and IL-1beta genes. Eur. J. Immunol., 1998, vol. 28, no. 8, pp. 2598-2602. 19. Lamagni Th. L., Neal Sh., Keshishian C., Alhaddad N., George R., Duckworth G., Vuopio-Varkila J., Efstratiou A. Severe Streptococcus pyogenes infections, United Kingdom, 2003-2004. Emerg. Infect. Dis., 2008, vol. 14, no. 2, pp. 201-209. doi: 10.3201/eid1402.070888. 20. Luca-Harari B., Darenberg J., Neal Sh., Siljander T., Strakova L., Tanna A., Creti R., Ekelund K., Koliou M., Tassios P.T., Van der Linden M., Straut M., Vuopio-Varkila J., Bouvet A., Efstratiou A., Schalén C., Henriques-Normark B., Strep-EURO Study Group, Jasir A. Clinical and microbiological characteristics of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J. Clin. Microbiol., 2009, vol. 47, no. 4, pp. 1155-1165. doi: 10.1128/JCM.02155-08 21. Luckey T.D. Overview of gastrointestinal microecology. Nahrung, 1987, vol. 31, no. 5-6, pp. 359-364. 22. Mao X.Q., Kawai M., Yamashita T., Enomoto T., Dake Y., Sasaki S., Kataoka Y., Fukuzumi T., Endo K., Sano H., Aoki T., Kurimoto F., Adra C.N., Shirakawa T., Hopkin J.M. Imbalance production between interleukin-1beta (IL-1beta) and IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in bronchial asthma. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, vol. 276, no. 2, pp. 607-612. 23. Mead Ph.B. Vaginal-rectal colonization with group A streptococci in late pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 2000, vol. 8, no. 5-6, pp. 217-219. 24. Moravej A., Rasouli M., Kalani M., Asaei S., Kiany S., Najafipour S., Koohpayeh A., Abdollahi A. IL-1b (-511T/C) gene polymorphism not IL-1b (+3953T/C) and LT-a (+252A/G) gene variants confers susceptibility to visceral leishmaniasis. Mol. Biol. Rep., 2012, vol. 39, no. 6, pp. 6907-6914. doi: 10.1007/s11033-012-1517-z 25. Mout R., Willemze R., Landegent J.E. Repeat polymorphisms in the interleukin-4 gene (IL4). Nucleic Acids Res., 1991, vol. 19, no. 13:3763. 26. Nei M. Genetic distance between populations. Amer. Nat., 1972, vol. 106, pp. 283-292. 27. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? Int. J. Epidemiol., 1993, vol. 22, no. 6, pp. 1189-1192. 28. Pociot F., Mølvig J., Wogensen L., Worsaae H., Nerup J. A TaqI polymorphism in the human interleukin-1 beta (IL-1 beta) gene correlates with IL-1 beta secretion in vitro. Eur. J. Clin. Invest., 1992, vol. 22, no. 6, pp. 396-402. 29. Rasouli M., Kiany S. Association of interferon-gamma and interleukin-4 gene polymorphisms with susceptibility to brucellosis in Iranian patients. Cytokine, 2007, vol. 38, no. 1, pp. 49-53. 30. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-1beta production in vitro. Scand. J. Immunol.,1998, vol. 47, no. 3, pp. 195-198. 31. Vamvakopoulos J.E. The interleukin-1 receptor antagonist gene: a single-copy variant of the intron 2 variable number tandem repeat (VNTR) polymorphism. Eur. J. Immunogenet., 2002, vol. 29, no. 4, pp. 337-340. 32. Witkin S.S., Gerber W.J. Ledger influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism on disease. Clin. Infect. Dis., 2002, vol. 34, no. 2, pp. 204-209. 33. Yagupsky P., Landau D., Beck A., Dagan R. Carriage of Streptococcus pyogenes among infants and toddlers attending day-care facilities in closed communities in southern Israel. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1995, vol. 14, no. 1, pp. 54-58.